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一棵苹果树,是怎样改变2型糖尿病治疗的

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有时,改变世界只需要普通的东西,比如苹果树。

就像伊甸园的苹果树诱惑夏娃一样,剑桥三一学院的苹果树启发了牛顿;在医疗领域还有一棵苹果树,它产生了一种叫做“格列卫”的降糖药。

而这背后的一切必须从200年前开始。

格列卫的母亲在苹果树的根皮中

在19世纪初,疟疾在欧洲猖獗。虽然法国人从金鸡纳树皮中分离出奎宁,但由于金鸡纳原产于南美洲,因此只有那些不富裕且昂贵的人。

为了解决原材料短缺的问题,英国人选择雇佣奴隶来收集安第斯山脉的金鸡纳种子,走私回英国,然后卖给荷兰人。喜欢做生意的荷兰人在印度尼西亚爪哇的殖民地种下种子。甚至曾经在19世纪末垄断了全球金鸡纳树市场[1]。

当然,这些都是“远水无法拯救的火”。

1835年,法国化学家von Chr。彼得森首先从苹果树的根皮中分离出了根皮苷[2]。这是一种由一个葡糖基,两个芳环和一个烷基组成的类黄酮。

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仅仅因为根皮苷具有类似于奎宁的苦味,一些人推测根皮苷也可能具有解热作用;因此,根皮苷用于治疗疟疾[2]。

这当然是不可接受的。

再过半个世纪,德国医生约瑟夫冯梅林(Joseph von Mering)观察到,向狗中注射根皮苷会引起糖尿病症状[2]。

因为人们对糖尿病的看法仍然存在糖尿病的症状,甚至认为糖尿病是一种肾脏疾病;根皮苷自然成为诱导动物“糖尿病”的工具。长期注射根皮苷可引起犬的糖尿病。多尿,体重减轻等与糖尿病患者相似的症状[2]。

故事发生在这里,phlorizin最终与糖尿病有关系,但是phlorizin似乎已经达到了治疗糖尿病的另一面。

在接下来的20世纪,胰岛素和二甲双胍是糖尿病治疗领域最美丽的,科学家对根皮苷的研究似乎正在逐渐远离糖尿病治疗。

在20世纪30年代,美国生理学家荷马史密斯使用静脉注射的根皮苷作为测量人肾小球滤过率和肾血流量的非侵入性方法[3]。

在体外,证实了根皮苷可以抑制葡萄糖进入红细胞和小肠细胞等细胞。 [2]美国医生Harry Leveen在20世纪70年代也试图在癌症患者中静脉注射根皮苷,希望用根皮苷治疗肿瘤。细胞摄取葡萄糖并饿死[4]。

尽管以上所有与用根皮苷治疗糖尿病无关,但它是人体试验的一次大胆尝试。实际上,根皮苷进入了降糖药物领域,直到20世纪80年代左右。

在20世纪80年代,现代糖尿病分类已成为国际共识[5],人们认识到2型糖尿病是非胰岛素依赖性的。

同时,科学家发现近端肾小球通过钠 - 葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)完成葡萄糖重吸收,而根皮苷仅作用于SGLT,对SGLT的亲和力为1000.~3000倍[6]。

更重要的是,1987年,耶鲁大学的Luciano Rossetti和其他人使用糖尿病大鼠模型首次证明了根皮苷可以增加尿液中葡萄糖的浓度并使血糖水平正常化而不会发生低血糖。 [7]。这意味着根除理论上,根皮苷可用作治疗2型糖尿病的降血糖药。

那么为什么可以通过尿液排出葡萄糖来治疗2型糖尿病呢?

这是因为肾脏在葡萄糖稳态中起着非常重要的作用。

人体内的血液流过肾脏,在那里葡萄糖通过肾小球自由过滤,并被SGLT通过近端管状刷状缘重新吸收。

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肾小球每24小时过滤约160-180g葡萄糖,并且几乎100%的这些葡萄糖在肾小管中被再吸收。这就是健康人尿液中几乎没有葡萄糖的原因[8]。

当SGLT被抑制时,肾脏重吸收受阻,尿液中的葡萄糖排出,从而降低血糖水平。

虽然原因如此简单,但在20世纪90年代,随着人们对SGLT功能认识的不断深入,科学家们发现,根皮苷不能应用于糖尿病的临床治疗。

事实证明,人体肾脏中存在两种主要类型的SGLT,一种是SGLT2,其负责肾脏葡萄糖重吸收的约90%;另一种是SGLT1,它占肾脏重吸收的10%左右[9]。

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根皮苷不仅抑制SGLT2而且抑制SGLT1,这种非选择性阻碍了根皮苷的临床应用。

因为SGLT1广泛分布于肾脏中表达的更特异的SGLT2,它在肾,肝,肺,骨骼肌和心脏中表达,并且SGLT1主要分布在小肠中的小肠,葡萄糖和半乳糖中。吸收起着重要作用。研究发现,SGLT1基因突变导致葡萄糖和半乳糖吸收不良,脱水和腹泻[9]。

因此,当根皮苷抑制小肠中的SGLT1时,很容易引起胃肠道不良事件,包括腹泻和脱水。

此外,根皮苷很容易通过小肠中的酶降解为根皮素,这意味着根皮苷只能通过静脉注射给药[2]。

总而言之,经过100多年的割礼,phlorizin未能成为真正的降糖药,但它成为名副其实的“Gleevec之母”。

持续升级降糖药

在过去的二三十年中,科学家一直在逐步研究根皮苷,从O-糖苷类似物(简化认识到糖基化与氧环芳香环相关)到C-糖苷。 (简单的理解是糖基通过碳连接到芳环),并且最终越来越多的SGLT2抑制剂已进入糖尿病治疗市场。

第一个被拍摄的是日本人。

20世纪90年代末,日本Tanabe Pharmaceuticals的研究团队开发了一种基于根皮苷的化合物代号T-1095 [10]。

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T-1095是口服前药,其在肝脏中代谢为活性形式T-1095A。 T-1095A对人SGLT1和SGLT2的IC50分别为200nM,50nM,虽然选择性不是很明显,但这与根皮有关。糖苷已经大大改善。

在糖尿病的动物模型中,T-1095可以显着增加尿液中的葡萄糖排泄,同时降低血糖水平。

在此期间的O-糖苷类药物,如sergliflozin和remogliflozin,也已进入临床研究。

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然而,由于药代动力学稳定性差和对SGLT2的选择性差,科学家们开始寻找新的SGLT2抑制剂[11]。

在21世纪初,美国的雅培科学家首次合成了根皮苷的C-糖苷类似物[12]。

从那时起,已经合成了越来越多的C-糖苷类似物,例如达格列嗪,canagliflozin和empagliflozin。

Dalgrieq于2012年和2014年获得欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)批准,Kagreeq于2013年获得FDA批准.Engleet于2014年获得批准。同时,它获得了批准EMA和FDA。

这些药物是治疗2型糖尿病的优秀SGLT2抑制剂。

其中,Caviglivir对SGLT2的选择性约为SGLT1的400倍; dagliflozin对SGLT2的选择性约为SGLT1的1200倍;英夫利嗪对SGLT2的选择性约为SGLT1的2700倍[11,13]。

令人惊讶的是,nggliflozin具有显着的降血糖作用,单药治疗可以显着降低高基线患者的HbA1c 1.44%。此外,之前的大规模心血管结局临床试验EMPA-REG OUTCOME研究不仅证实了nglipepsin的心血管安全性,而且还观察到恩替帕韦治疗与安慰剂相比显着降低了心脏。血管死亡的风险,这反过来又来自美国食品和药物管理局的一个美丽的错误。

FDA的美好错误

2007年,《新英格兰医学杂志》上的一篇论文[14]向FDA发出警告,研究人员对42项临床试验进行的荟萃分析显示,罗格列酮治疗与未接受罗格列酮治疗的2型糖尿病患者进行了比较。心肌梗死的风险增加了43%,心血管死亡的风险增加了64%。

心血管疾病和糖尿病总是齐头并进,可以获得很大的风险吗?在该论文发表当天,FDA发出警告。

在2008年底,FDA还颁布了强制性的行业指南,要求在临床试验后批准列出的2型糖尿病治疗药物,以确认它不会增加心血管疾病死亡的风险[15]。

该指南迫使许多制药公司在临床试验中投入更多资金。截至2016年,共有140,000名受试者参加了17项大型前瞻性随机对照试验,涉及3种类型的降血糖药, GLP-1受体激动剂,SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂。这些药剂符合FDA的要求[15]。

这一结果导致许多人质疑FDA当年的决定,甚至认为指南本身就是一个错误。

然而,出乎意料的是,2015年《新英格兰医学杂志》发表的大型心血管结局研究[16]的论文使FDA的“错误”成为一个惊喜。

在这项临床研究中,超过7,000名成人2型糖尿病患者,中位观察时间为3。1年,与安慰剂对照组相比,由于心力衰竭,心血管死亡的风险降低了38%。住院风险降低35%,全因死亡风险降低32%。

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这一临床结果使EngleetNet成为第一个FDA批准的假设药物,可以降低糖尿病患者心血管死亡的风险。

2017年,Engleet还获准在中国大陆进行营销。该药物可单独使用或与二甲双胍和磺酰脲类组合使用,以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

SGLT2抑制剂在2型糖尿病治疗中起重要作用的原因当然与药物开发者不可分割。其中,在Englenet的研发过程中,有一位名叫Michael Mark的祖父可以被视为“Englek之父”。

马克博士在代谢疾病领域,尤其是糖尿病领域拥有丰富的经验。在开发ngrelevin之前,他参与了各种降血糖药物的开发,如瑞格列奈和利格列汀[17]。

在谈到Englenet的上述表现时,他说:“我们从未孤立地研究糖尿病和葡萄糖代谢,但总是将其作为身体整个新陈代谢的一部分”[17]。

2018年,Engleen因其创新获得了国际Galen奖的“最佳医学”奖[18]。盖伦奖被认为是制药研究和创新领域的诺贝尔奖,再次证明了恩格尔网的实力。

近年来,越来越多的SGLT2抑制剂已在不同国家获得批准,如依托丽嗪,ipragliflozin,tofogliflozin等。继续为2型糖尿病的治疗带来更多惊喜。

回顾两个世纪以来SGLT2抑制剂的历史,从盲目使用的根皮素治疗到疟疾治疗,再到糖尿病用于糖尿病的研究,以及SGLT2抑制剂的升级,未知的苹果树已经无声地改变。治疗2型糖尿病。

然而,我们似乎无法找到一位科学家来代表这棵树带来的巨大变化。

也许医学领域的每一次进步都需要无数的科学家,无数关心人类健康的人,以及世代相传的不断努力。

参考

[1

[2] Ehrenkranz J R L,Lewis N G,Ronald Kahn C,et al。 Phlorizin:综述[J]。糖尿病/代谢研究和评论,2005,21(1): 31-38。

[3] Chasis H,Jolliffe N,Smith H W.根皮苷对人体葡萄糖,木糖,蔗糖,肌酐和尿素排泄的作用[J]。 The Journal of clinical investigation,1933,12(6): 1083 -1090。

[4] Leveen H H,Leveen R F,LeVeen E G.用根皮苷及其衍生物治疗癌症.美国专利4,840,939 [P]。 1989年6月20日

[5] Polonsky K S.过去200年的糖尿病[J]。新英格兰医学杂志,2012,367(14): 1332-1340。

[6] Vick H,Diedrich D F,Baumann K.重新评价根皮苷类似物对肾小管葡萄糖转运的抑制作用[J]。 American Journal of Physiology-Legacy Content,1973,224(3): 552-557。

[7] Rossetti L,Smith D,Shulman GI,et al。用根皮苷修正高血糖可使糖尿病大鼠胰岛素组织敏感性正常化[J]。 Journal of clinical investigation,1987,79(5): 1510-1515。/P>

[8] Nauck M A. SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的最新进展[J]。药物设计,开发和治疗,2014年,8, 1335。

[9] Chao E C,Henry R R. SGLT2抑制 - 一种治疗糖尿病的新策略[J]。自然评论药物发现,2010,9(7): 551。

[11] Choi C I.钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂来自天然产物:发现下一代抗高血糖药物[J]。 Molecules,2016,21(9): 1136。

[12] Link J T,Sorensen B K.一种制备与根皮苷有关的C-糖苷的方法[J]。 Tetrahedron Letters,2000,41(48): 9213-9217。

[13] Grempler R,Thomas L,Eckhardt M,et al。 [中国药理学通糖尿病,肥胖和新陈代谢,2012,14(1): 83-90。

[14] Nissen S E,Wolski K.罗格列酮对心肌梗塞和心血管原因死亡风险的影响[J]。新英格兰医学杂志,2007,356(24): 2457-2471。

[15] Smith RJ,Goldfine AB,Hiatt W R.评估2型糖尿病的新药物的心血管安全性:重新评估的时间?[J]。 Diabetes Care,2016,39(5): 738-742。

[16] Zinman B,Wanner C,Lachin JM,et al。 Empagliflozin,心血管结局和2型糖尿病的死亡率[J]。新英格兰医学杂志,2015,373(22): 2117-2128。

[17